他泽司他‌(Tazemetostat)

他泽司他‌(Tazemetostat‌)的剂量，通常为一天两次，每次800毫克。他泽司他‌(Tazemetostat‌)的具体剂量，谨遵医嘱，切勿私自用药。

他泽司他‌(Tazemetostat‌)常规成人剂量

1、软组织肉瘤

（1）、适用人群

用于无法完全切除的转移性或局部晚期上皮样肉瘤成人患者。

（2）、推荐剂量

每次800毫克，每日两次。持续给药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

2、滤泡性淋巴瘤

（1）、适用人群

适用于既往接受过≥2线全身治疗、且经检测确认携带EZH2基因突变的复发/难治性滤泡性淋巴瘤（R/RFL）患者，或缺乏更优治疗选择的该特定人群。

（2）、推荐剂量

每次800毫克，每日两次。持续给药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

他泽司他‌(Tazemetostat‌)儿童剂量（16岁及以上）

1、软组织肉瘤

（1）、适用人群

用于无法完全切除的转移性或局部晚期上皮样肉瘤成人患者。

（2）、推荐剂量

每次800毫克，每日两次。持续给药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

2、年龄限制说明

（1）、上皮样肉瘤适应症：16岁以下患者的安全性及有效性尚未确立。

（2）、滤泡性淋巴瘤适应症：18岁以下患者的安全性及有效性尚未确立。

他泽司他‌(Tazemetostat‌)用药注意事项

1、给药方式

餐前或餐后服用均可。整片吞服，不可掰开、碾碎或咀嚼。

2、漏服处理

无需补服，按原计划服用下一剂。

3、服药后呕吐

无需补服，按原计划服用下一剂。

他泽司他‌(Tazemetostat‌)特殊人群剂量调整

1、肾功能不全

（1）、轻度、中度、重度或终末期肾损伤：无需调整剂量。

（2）、透析患者：无可用数据。

2、肝功能不全

（1）、轻度肝损伤（总胆红素>1-1.5倍正常值上限[ULN]或AST>ULN）：无需调整剂量。

（2）、中度（总胆红素>1.5-3倍ULN）或重度肝损伤（总胆红素>3倍ULN）：无可用数据。

他泽司他‌(Tazemetostat‌)剂量调整通用原则

1、首次减量：600毫克口服，每日两次。

2、二次减量：400毫克口服，每日两次。

3、无法耐受400毫克每日两次者：永久停药。

他泽司他‌(Tazemetostat‌)不良反应剂量调整

1、中性粒细胞减少（中性粒细胞<1×10⁹/L）

（1）、暂停给药直至恢复至≥1×10⁹/L或基线值。

（2）、首次发生：原剂量恢复。

（3）、第二次或第三次发生：减量后恢复。

（4）、第四次发生：永久停药。

2、血小板减少（血小板<50×10⁹/L）

（1）、暂停给药直至恢复至≥75×10⁹/L或基线值。

（2）、首次或第二次发生：减量后恢复。

（3）、第三次发生：永久停药。

3、贫血（血红蛋白<8g/dL）

暂停给药直至改善至1级或基线水平，恢复时维持原剂量或减量。

4、其他≥3级不良反应

（1）、暂停给药直至改善至1级或基线水平。

（2）、首次或第二次发生：减量后恢复。

（3）、第三次发生：永久停药。

5、≥4级不良反应

（1）、暂停给药直至改善至1级或基线水平。

（2）、首次发生：减量后恢复。

（3）、第二次发生：永久停药。

他泽司他‌(Tazemetostat‌)药物相互作用

1、强效/中效CYP4503A抑制剂

（1）、强效抑制剂：禁止联用。

（2）、中效抑制剂：尽量避免联用；若必须联用，需减量给药。停用抑制剂3个半衰期后，可恢复原剂量。

2、中效抑制剂联用时的减量方案

（1）、当前剂量800毫克每日两次→减至400毫克每日两次。

（2）、当前剂量600毫克每日两次→减至首剂400毫克+次剂200毫克。

（3）、当前剂量400毫克每日两次→减至200毫克每日两次。

他泽司他‌(Tazemetostat‌)储存

保存温度不超过30°C（86°F）。

他泽司他‌(Tazemetostat‌)监测

肿瘤学监测：继发性恶性肿瘤（如急性髓系白血病[AML]、骨髓增生异常综合征[MDS]、T淋巴母细胞淋巴瘤[T-LBL]）。

温馨提示

1、饮食禁忌：避免食用圣约翰草、葡萄柚及葡萄柚汁。

2、继发性恶性肿瘤风险：若出现乏力、易瘀伤、发热、骨痛或皮肤苍白，立即告知医生。

3、男性患者：用药期间及末次给药后3个月内，伴侣需采取有效避孕措施。

4、生育期女性：用药期间及末次给药后6个月内，需采用有效非激素避孕措施；疑似妊娠或确认怀孕需立即告知医生。

5、哺乳期：用药期间及末次给药后1周内避免哺乳。

使用他泽司他‌(Tazemetostat‌)期间，可能出现不同副作用，有些副作用相对严重，如果您不清楚他泽司他‌(Tazemetostat‌)的严重副作用，请咨询医生。

他泽司他‌(Tazemetostat‌)的严重副作用

服用他泽司他‌(Tazemetostat‌)期间，如果出现以下任何副作用，请立即联系医生：

1、较常见副作用

膀胱疼痛、牙龈出血、血尿或尿液浑浊、全身酸痛或疼痛、胸痛或胸闷、咳嗽、咳血、排尿困难、灼痛或疼痛、呼吸困难或吞咽困难、头晕、耳闷塞感、发烧或寒战、尿频、头痛、月经量增多或阴道异常出血、失声、下背部或侧腹部疼痛、肌肉或骨骼疼痛、鼻出血、皮肤苍白、伤口出血时间延长、红色或黑色柏油样便、红色或深棕色尿液、皮肤发红、瘙痒、疼痛、肿胀、压痛或温热感、打喷嚏、喉咙痛、鼻塞或流涕、异常出血或瘀伤、异常疲倦或虚弱。

2、较少见副作用

意识模糊、心跳加快、头晕或昏厥、躯干疼痛性水疱、呼吸急促浅快。

3、罕见副作用

全身不适感、声音嘶哑、口唇或口腔内出现溃疡或白斑、腺体肿胀、体重减轻、皮肤和眼睛发黄（黄疸）。

他泽司他‌(Tazemetostat‌)的其他副作用

服用他泽司他‌(Tazemetostat‌)期间，如果出现以下任何副作用，通常不需要医疗干预，如果他泽司他‌副作用持续存在、令您困扰或您对其有任何疑问，请咨询医生：

便秘、食欲下降、腹泻、脱发或头发变薄、恶心或呕吐、皮疹、胃痛。

医疗人员他泽司他‌(Tazemetostat‌)副作用管理

1、一般不良事件

最常见的不良反应（发生率≥20%）：疼痛、肌肉骨骼疼痛、腹痛、疲劳、恶心、食欲下降、呕吐、上呼吸道感染和便秘。

2、皮肤及皮下组织

十分常见(≥10%)：脱发(17%)、皮疹(15%)。

常见(1%-10%)：带状疱疹。

3、胃肠道系统

十分常见(≥10%)：恶心(36%)、呕吐(24%)、便秘(21%)、腹泻(16%)、腹痛（例如腹部不适、腹痛、下腹痛、上腹痛）(13%)。

4、泌尿生殖系统

十分常见(≥10%)：尿路感染（例如膀胱炎、尿路感染、葡萄球菌性尿路感染）(11%)。

5、血液及淋巴系统

十分常见(≥10%)：血红蛋白降低(49%)、淋巴细胞减少(36%)、白细胞计数降低(19%)、出血（例如伤口出血、直肠出血、肺出血、颅内出血、脑出血、咯血）(18%)、贫血(16%)、部分凝血活酶时间延长(15%)。

6、肝胆系统

十分常见(≥10%)：天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高(18%)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高(14%)。

7、代谢及营养类

十分常见(≥10%)：甘油三酯升高(36%)、血糖升高(33%)、血钠降低(30%)、血磷降低(28%)、厌食(26%)、白蛋白降低(23%)、碱性磷酸酶(ALP)升高(23%)、血钾降低(20%)、体重减轻(16%)、血钙降低(16%)、血糖降低(16%)、血钾升高(12%)、食欲下降(26%)。

8、肌肉骨骼及结缔组织

十分常见(≥10%)：肌肉骨骼疼痛（例如背痛、肢体不适、肌肉骨骼性胸痛、肌肉骨骼不适、肌肉骨骼痛、肌痛、颈痛、非心源性胸痛、肢体疼痛、颌痛、脊柱痛）(22%)。

9、神经系统

十分常见(≥10%)：头痛（例如头痛、偏头痛、鼻窦性头痛）(18%)。

10、肿瘤类

不常见(0.1%-1%)：继发性恶性肿瘤（例如骨髓增生异常综合征[MDS]、急性髓系白血病[AML]）。

11、全身性反应及给药部位状况

十分常见(≥10%)：疼痛（例如肿瘤疼痛、肢体疼痛、非心源性胸痛、胁腹痛、背痛、关节痛、骨痛、癌痛、肌肉骨骼痛、肌痛、颈痛）(52%)、疲劳/乏力(47%)、发热(10%)。

常见(1%-10%)：败血症。

12、肾脏及泌尿系统

十分常见(≥10%)：肌酐升高(14%)。

13、呼吸系统、胸及纵隔

十分常见(≥10%)：咳嗽/排痰性咳嗽(18%)、呼吸困难/劳力性呼吸困难(16%)、上呼吸道感染（例如喉炎、鼻咽炎、咽炎、鼻炎、鼻窦炎、上呼吸道感染、病毒性上呼吸道感染）(30%)、下呼吸道感染（例如支气管炎、下呼吸道感染、气管支气管炎）(17%)。

常见(1%-10%)：肺炎。

他泽司他‌(Tazemetostat‌)是抗肿瘤药物，是组蛋白甲基转移酶zeste同源物2增强子(EZH2)的强效选择性抑制剂，用于上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤。

他泽司他‌(Tazemetostat‌)禁忌症

无。

他泽司他‌(Tazemetostat‌)注意事项

1、继发性恶性肿瘤风险

（1）、开始Tazemetostat治疗后报告出现继发性恶性肿瘤（例如：骨髓增生异常综合征[MDS]、急性髓系白血病[AML]、B细胞急性淋巴细胞白血病[B-ALL]、T细胞淋巴母细胞淋巴瘤[T-LBL]）。

（2）、需长期监测患者是否出现继发性恶性肿瘤。

2、胎儿/新生儿发病率和死亡率风险

（1）、可能对胎儿造成伤害。动物研究显示具有致畸性（如骨骼异常）。

（2）、治疗期间应避免怀孕。对具有生育潜力的女性在开始Tazemetostat治疗前应进行妊娠试验。具有生育潜力的女性在接受该药治疗期间及末次给药后6个月内应使用有效的非激素避孕方法。此类女性的男性伴侣在接受该药治疗期间及末次给药后至少3个月内应使用有效的避孕方法。如果在怀孕期间使用该药或患者怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害。

他泽司他‌(Tazemetostat‌)常见不良反应

1、上皮样肉瘤（≥20%）：疼痛、疲劳、恶心、食欲下降、呕吐、便秘、贫血、淋巴细胞减少。

2、滤泡性淋巴瘤（≥20%）：疲劳、上呼吸道感染、肌肉骨骼疼痛、恶心、腹痛、淋巴细胞减少、高血糖、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血。

他泽司他‌(Tazemetostat‌)药物相互作用

1、他泽司他‌(Tazemetostat‌)主要由CYP3A代谢。

2、在临床相关浓度下，不抑制CYP同工酶1A2、2B6、2C9或2D6。

3、是P-糖蛋白(P-gp)的底物，但不是乳腺癌耐药蛋白(BCRP)、有机阳离子转运蛋白(OCT)2、有机阴离子转运蛋白(OAT)3、多药及毒性外排(MATE)转运蛋白1、有机阴离子转运多肽(OATP)1B1和OATP1B3的底物。

4、抑制MATE1和MATE2K，但在临床相关浓度下不抑制P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、OAT1、OAT3或胆盐输出泵(BSEP)。

5、影响肝微粒体酶的药物和食物：

（1）、强效或中效CYP3A抑制剂：可能增加Tazemetostat的全身暴露量和毒性。避免同时使用。如果必须同时使用强效或中效CYP3A抑制剂，需减少Tazemetostat的日剂量：

当前剂量为800mg每日两次：减至400mg每日两次。

当前剂量为600mg每日两次：减至600mg每日一次（分两次服用，例如早上400mg和晚上200mg）。

当前剂量为400mg每日两次：减至200mg每日两次。

如果停用强效或中效CYP3A抑制剂，应在该抑制剂停用3个消除半衰期后，将Tazemetostat剂量恢复至使用该抑制剂之前的剂量。

（2）、强效或中效CYP3A诱导剂：可能降低Tazemetostat的全身暴露量，减弱其疗效。避免同时使用。

6、由肝微粒体酶代谢的药物：

CYP3A底物：可能降低该CYP3A底物的全身暴露量，减弱其疗效。

他泽司他‌(Tazemetostat‌)具体药物和食物相互作用

1、氟康唑：增加Tazemetostat的峰浓度和AUC（分别增加2.3倍和3.1倍）。避免同时使用；如果必须使用，需按上述方案减少Tazemetostat剂量。停用氟康唑后，在其停用3个消除半衰期后，将Tazemetostat剂量恢复至先前剂量。

2、葡萄柚或葡萄柚汁：可能增加Tazemetostat的全身暴露量和毒性风险。避免同时使用。

3、激素避孕药：可能降低激素避孕药的全身暴露量，减弱其避孕效果。制造商建议具有生育潜力的女性使用有效的非激素避孕方法。

4、伊曲康唑：增加Tazemetostat的峰浓度和AUC（分别增加1.9倍和2.5倍）。避免同时使用；如果必须使用，需按上述方案减少Tazemetostat剂量。停用伊曲康唑后，在其停用3个消除半衰期后，将Tazemetostat剂量恢复至先前剂量。

5、咪达唑仑：降低咪达唑仑的峰浓度和AUC（分别降低21%和40%）。

6、奥美拉唑：稳态下增加Tazemetostat的AUC和峰浓度（分别增加26%和25%）；预计无临床相关性。

7、瑞格列奈：增加瑞格列奈的峰浓度和AUC（分别增加51%和80%）。

8、利福平：可能降低Tazemetostat的全身暴露量，减弱其疗效。避免同时使用。

9、圣约翰草（贯叶连翘）：可能降低Tazemetostat的全身暴露量，减弱其疗效。避免同时使用。

他泽司他‌(Tazemetostat‌)药代动力学

1、吸收

（1）、口服给药后，平均绝对生物利用度约为33%。

（2）、在200–1600mg每日两次的剂量范围内，全身暴露量大致呈剂量比例增加。

（3）、约在给药后1–2小时达到血药峰浓度。

（4）、约15天达到稳态浓度。平均蓄积比为0.58。

（5）、食物影响：与高脂、高热量餐（约800–1000卡路里）同服不影响其全身暴露量。

2、特殊人群

（1）、轻度肝功能不全（总胆红素>ULN但≤1.5×ULN，或AST>ULN）：对Tazemetostat的药代动力学无影响。

（2）、中度至重度肝功能不全（总胆红素>1.5×ULN）：未研究。

（3）、肾功能不全，包括终末期肾病：对Tazemetostat的药代动力学无影响。

（4）、年龄（16–91岁）、性别、体重（37–173公斤）或种族：对药代动力学无显著影响。

3、分布

（1）、分布范围：尚不清楚Tazemetostat是否会分泌至人乳中。

（2）、血浆蛋白结合率：88%。

4、消除

（1）、代谢：主要由CYP3A代谢形成主要无活性的代谢物（M5和M3）；M5进一步由CYP3A代谢。

（2）、消除途径：口服给药后大部分（94%）在12天内回收。主要通过粪便（79%）消除，较少部分通过尿液（15%）消除。

（3）、半衰期：3.1小时。

他泽司他‌(Tazemetostat‌)存储

储存温度≤30°C。

他泽司他‌(Tazemetostat‌)作用机制

（1）、他泽司他‌(Tazemetostat‌)是EZH2的强效选择性抑制剂，包括具有Y646X、A682G或A692V激活突变的EZH2。

（2）、EZH2是多梳抑制复合物2(PRC2)的催化亚基，该复合物负责促进靶基因的转录沉默。

（3）、在体外和体内，染色质重塑复合物SWI/SNF的丢失或功能障碍导致异常的EZH2活性，并在致癌过程中依赖于EZH2的酶活性。

（4）、在体内，在携带或不携带EZH2激活突变的B细胞淋巴瘤异种移植模型中显示出抗肿瘤活性；对携带EZH2突变的淋巴瘤细胞系抑制作用更强。

（5）、抑制EZH1所需的半数抑制浓度(IC50)约为抑制EZH2所需IC50的36倍。

温馨提示

1、继发性恶性肿瘤风险

如果出现疲劳、容易瘀伤、发烧、骨痛或面色苍白，应告知医生。

2、胎儿危害风险

（1）、具有生育潜力的女性，在接受Tazemetostat治疗期间及末次给药后，6个月内应使用有效的非激素避孕方法。

（2）、在接受该药治疗期间及末次给药后至少3个月内，应使用有效的避孕方法。

（3）、女性患者如果怀孕或计划怀孕，告知医生的重要性。

（4）、患者如果在怀孕期间使用该药或患者怀孕，需告知对胎儿的潜在危害。

3、建议在治疗期间及末次给药后一周内避免哺乳。

4、调告知医生现有或计划使用的所有伴随治疗的重要性，包括处方药、非处方药以及膳食或草药补充剂（例如圣约翰草），以及任何伴随疾病。