他泽司他‌(Tazemetostat‌)的详细说明书:适应症,用法用量,副作用和注意事项

他泽司他‌(Tazemetostat‌)是抗肿瘤药物，是组蛋白甲基转移酶zeste同源物2增强子(EZH2)的强效选择性抑制剂，用于上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤。

他泽司他‌(Tazemetostat‌)的适应症

1、上皮样肉瘤

用于治疗不适合完全切除的转移性或局部晚期上皮样肉瘤患者。

备注：美国FDA已授予其治疗软组织肉瘤的孤儿药资格。该适应症获得加速批准，基于总体缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)。持续批准可能取决于在确证性研究中验证和描述其临床获益。

2、滤泡性淋巴瘤

用于携带EZH2突变且既往接受过至少2种全身性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者；也用于无论EZH2突变状态如何、且无其他合适治疗选择的复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者。

备注：美国FDA已授予其治疗此癌症的孤儿药资格。该适应症获得加速批准，基于总体缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)。持续批准可能取决于在确证性研究中验证和描述其临床获益。

他泽司他‌(Tazemetostat‌)的用药注意事项

1、用药前筛查

（1）、对于复发或难治性滤泡性淋巴瘤且既往接受过≥2种全身性治疗的患者，需检测肿瘤标本中是否存在Y646、A682或A692密码子的EZH2突变。

（2）、对具有生育潜力的女性进行妊娠状态验证。

2、患者监测

长期监测继发性恶性肿瘤的发生。

3、给药方法

每日两次口服给药，可与食物同服或不同服。整片吞服；请勿切割、咀嚼或压碎药片。

4、漏服和呕吐处理

如果漏服一剂或在服药后发生呕吐，请勿补服额外剂量或替换漏服/呕吐的剂量，在下一个预定时间按常规剂量服用下一剂药物。

他泽司他‌(Tazemetostat‌)的儿科推荐剂量

上皮样肉瘤

青少年（≥16岁），每次800毫克，每日两次，持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

他泽司他‌(Tazemetostat‌)成人推荐剂量

1、上皮样肉瘤

每次800毫克，每日两次，持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

2、滤泡性淋巴瘤

每次800毫克，每日两次，持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

他泽司他‌(Tazemetostat‌)特殊人群用药

1、妊娠

可能对胎儿造成伤害。

2、哺乳期

尚不清楚Tazemetostat是否会分泌至人乳中，或对哺乳婴儿或乳汁分泌产生影响。治疗期间及末次给药后1周内应停止哺乳。

3、儿科用药

在16岁以下儿科患者中的安全性和有效性尚未确立。在评估成人及3名16岁青少年患者的临床研究中确立了Tazemetostat在≥16岁青少年中治疗转移性或局部晚期上皮样肉瘤的安全性和有效性。在未成熟大鼠中观察到T-LBL、体重增加、睾丸肿大和小梁骨增加。

4、老年用药

在≥65岁患者中的经验不足，无法确定其疗效和安全性是否与年轻成人相似。

5、肝功能不全

轻度肝功能不全（总胆红素>ULN但≤1.5×ULN，或AST>ULN）患者的药代动力学未发生改变。中度至重度肝功能不全（总胆红素>1.5×ULN）对药代动力学的影响尚未确定。

6、肾功能不全

肾功能不全患者，包括终末期肾病患者的药代动力学未发生改变。

他泽司他‌(Tazemetostat‌)毒性剂量调整

1、基本减量规则

在青少年和成人患者中，可能需要暂时中断治疗、减少剂量和/或永久停药。当需要减少剂量时，他泽司他‌(Tazemetostat‌)的剂量应逐步降低：

（1）、首次减量（初始剂量为800mg每日两次）：恢复给药时剂量降至600mg，每日两次。

（2）、第二次减量：恢复给药时剂量降至400mg，每日两次。

（3）、第三次减量：永久停药。

2、中性粒细胞减少(ANC<1000/mm³)

（1）、第一次发生：暂停治疗；当ANC恢复至基线或≥1000/mm³时，按原剂量恢复治疗。

（2）、第二次或第三次发生：暂停治疗；当ANC恢复至基线或≥1000/mm³时，按降低后的剂量恢复治疗。

（3）、第四次发生：永久停药。

3、血小板减少(血小板计数<50,000/mm³)

（1）、第一次或第二次发生：暂停治疗；当血小板计数恢复至基线或≥75,000/mm³时，按降低后的剂量恢复治疗。

（2）、第三次发生：永久停药。

4、贫血(血红蛋白浓度<8g/dL)

任何严重程度：暂停治疗；当贫血改善至1级或以下或恢复至基线时，按原剂量或降低后的剂量恢复治疗。

5、其他毒性3级毒性

（1）、第一次或第二次发生：暂停治疗；当毒性改善至1级或以下或恢复至基线时，按降低后的剂量恢复治疗。

（2）、第三次发生：永久停药。

6、其他毒性4级毒性

（1）、第一次发生：暂停治疗；当毒性改善至1级或以下或恢复至基线时，按降低后的剂量恢复治疗。

（2）、第二次发生：永久停药。

他泽司他‌(Tazemetostat‌)特殊人群剂量调整

1、肝功能不全

轻度肝功能不全（总胆红素>ULN但≤1.5×ULN，或AST>ULN）：无需调整剂量。

中度至重度肝功能不全（总胆红素>1.5×ULN）：剂量调整尚未确定。

2、肾功能不全

肾功能不全患者，包括终末期肾病（ESRD）患者：无需调整剂量。

老年患者：目前尚无具体的剂量建议。

他泽司他‌(Tazemetostat‌)禁忌症

无。

他泽司他‌(Tazemetostat‌)注意事项

1、继发性恶性肿瘤风险

（1）、开始Tazemetostat治疗后报告出现继发性恶性肿瘤（例如：骨髓增生异常综合征[MDS]、急性髓系白血病[AML]、B细胞急性淋巴细胞白血病[B-ALL]、T细胞淋巴母细胞淋巴瘤[T-LBL]）。

（2）、需长期监测患者是否出现继发性恶性肿瘤。

2、胎儿/新生儿发病率和死亡率风险

（1）、可能对胎儿造成伤害。动物研究显示具有致畸性（如骨骼异常）。

（2）、治疗期间应避免怀孕。对具有生育潜力的女性在开始Tazemetostat治疗前应进行妊娠试验。具有生育潜力的女性在接受该药治疗期间及末次给药后6个月内应使用有效的非激素避孕方法。此类女性的男性伴侣在接受该药治疗期间及末次给药后至少3个月内应使用有效的避孕方法。如果在怀孕期间使用该药或患者怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害。

他泽司他‌(Tazemetostat‌)常见不良反应

1、上皮样肉瘤（≥20%）：疼痛、疲劳、恶心、食欲下降、呕吐、便秘、贫血、淋巴细胞减少。

2、滤泡性淋巴瘤（≥20%）：疲劳、上呼吸道感染、肌肉骨骼疼痛、恶心、腹痛、淋巴细胞减少、高血糖、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血。

他泽司他‌(Tazemetostat‌)药物相互作用

1、他泽司他‌(Tazemetostat‌)主要由CYP3A代谢。

2、在临床相关浓度下，不抑制CYP同工酶1A2、2B6、2C9或2D6。

3、是P-糖蛋白(P-gp)的底物，但不是乳腺癌耐药蛋白(BCRP)、有机阳离子转运蛋白(OCT)2、有机阴离子转运蛋白(OAT)3、多药及毒性外排(MATE)转运蛋白1、有机阴离子转运多肽(OATP)1B1和OATP1B3的底物。

4、抑制MATE1和MATE2K，但在临床相关浓度下不抑制P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、OAT1、OAT3或胆盐输出泵(BSEP)。

5、影响肝微粒体酶的药物和食物：

（1）、强效或中效CYP3A抑制剂：可能增加Tazemetostat的全身暴露量和毒性。避免同时使用。如果必须同时使用强效或中效CYP3A抑制剂，需减少Tazemetostat的日剂量：

当前剂量为800mg每日两次：减至400mg每日两次。

当前剂量为600mg每日两次：减至600mg每日一次（分两次服用，例如早上400mg和晚上200mg）。

当前剂量为400mg每日两次：减至200mg每日两次。

如果停用强效或中效CYP3A抑制剂，应在该抑制剂停用3个消除半衰期后，将Tazemetostat剂量恢复至使用该抑制剂之前的剂量。

（2）、强效或中效CYP3A诱导剂：可能降低Tazemetostat的全身暴露量，减弱其疗效。避免同时使用。

6、由肝微粒体酶代谢的药物：

CYP3A底物：可能降低该CYP3A底物的全身暴露量，减弱其疗效。

他泽司他‌(Tazemetostat‌)具体药物和食物相互作用

1、氟康唑：增加Tazemetostat的峰浓度和AUC（分别增加2.3倍和3.1倍）。避免同时使用；如果必须使用，需按上述方案减少Tazemetostat剂量。停用氟康唑后，在其停用3个消除半衰期后，将Tazemetostat剂量恢复至先前剂量。

2、葡萄柚或葡萄柚汁：可能增加Tazemetostat的全身暴露量和毒性风险。避免同时使用。

3、激素避孕药：可能降低激素避孕药的全身暴露量，减弱其避孕效果。制造商建议具有生育潜力的女性使用有效的非激素避孕方法。

4、伊曲康唑：增加Tazemetostat的峰浓度和AUC（分别增加1.9倍和2.5倍）。避免同时使用；如果必须使用，需按上述方案减少Tazemetostat剂量。停用伊曲康唑后，在其停用3个消除半衰期后，将Tazemetostat剂量恢复至先前剂量。

5、咪达唑仑：降低咪达唑仑的峰浓度和AUC（分别降低21%和40%）。

6、奥美拉唑：稳态下增加Tazemetostat的AUC和峰浓度（分别增加26%和25%）；预计无临床相关性。

7、瑞格列奈：增加瑞格列奈的峰浓度和AUC（分别增加51%和80%）。

8、利福平：可能降低Tazemetostat的全身暴露量，减弱其疗效。避免同时使用。

9、圣约翰草（贯叶连翘）：可能降低Tazemetostat的全身暴露量，减弱其疗效。避免同时使用。

他泽司他‌(Tazemetostat‌)药代动力学

1、吸收

（1）、口服给药后，平均绝对生物利用度约为33%。

（2）、在200–1600mg每日两次的剂量范围内，全身暴露量大致呈剂量比例增加。

（3）、约在给药后1–2小时达到血药峰浓度。

（4）、约15天达到稳态浓度。平均蓄积比为0.58。

（5）、食物影响：与高脂、高热量餐（约800–1000卡路里）同服不影响其全身暴露量。

2、特殊人群

（1）、轻度肝功能不全（总胆红素>ULN但≤1.5×ULN，或AST>ULN）：对Tazemetostat的药代动力学无影响。

（2）、中度至重度肝功能不全（总胆红素>1.5×ULN）：未研究。

（3）、肾功能不全，包括终末期肾病：对Tazemetostat的药代动力学无影响。

（4）、年龄（16–91岁）、性别、体重（37–173公斤）或种族：对药代动力学无显著影响。

3、分布

（1）、分布范围：尚不清楚Tazemetostat是否会分泌至人乳中。

（2）、血浆蛋白结合率：88%。

4、消除

（1）、代谢：主要由CYP3A代谢形成主要无活性的代谢物（M5和M3）；M5进一步由CYP3A代谢。

（2）、消除途径：口服给药后大部分（94%）在12天内回收。主要通过粪便（79%）消除，较少部分通过尿液（15%）消除。

（3）、半衰期：3.1小时。

他泽司他‌(Tazemetostat‌)存储

储存温度≤30°C。

他泽司他‌(Tazemetostat‌)作用机制

（1）、他泽司他‌(Tazemetostat‌)是EZH2的强效选择性抑制剂，包括具有Y646X、A682G或A692V激活突变的EZH2。

（2）、EZH2是多梳抑制复合物2(PRC2)的催化亚基，该复合物负责促进靶基因的转录沉默。

（3）、在体外和体内，染色质重塑复合物SWI/SNF的丢失或功能障碍导致异常的EZH2活性，并在致癌过程中依赖于EZH2的酶活性。

（4）、在体内，在携带或不携带EZH2激活突变的B细胞淋巴瘤异种移植模型中显示出抗肿瘤活性；对携带EZH2突变的淋巴瘤细胞系抑制作用更强。

（5）、抑制EZH1所需的半数抑制浓度(IC50)约为抑制EZH2所需IC50的36倍。

温馨提示

1、继发性恶性肿瘤风险

如果出现疲劳、容易瘀伤、发烧、骨痛或面色苍白，应告知医生。

2、胎儿危害风险

（1）、具有生育潜力的女性，在接受Tazemetostat治疗期间及末次给药后，6个月内应使用有效的非激素避孕方法。

（2）、在接受该药治疗期间及末次给药后至少3个月内，应使用有效的避孕方法。

（3）、女性患者如果怀孕或计划怀孕，告知医生的重要性。

（4）、患者如果在怀孕期间使用该药或患者怀孕，需告知对胎儿的潜在危害。

3、建议在治疗期间及末次给药后一周内避免哺乳。

4、调告知医生现有或计划使用的所有伴随治疗的重要性，包括处方药、非处方药以及膳食或草药补充剂（例如圣约翰草），以及任何伴随疾病。